结直肠癌（CRC）是世界范围内最常见的癌症之一，治疗越来越注重全程规划，患者获得了更长的生存期。随着医学的进步，病人的治疗机会也更多。一线、二线治疗出现进展后，还可以选择三线及以上治疗，靶向免疫时代带给患者新的机遇。本病例是一名晚期直乙交界肠癌老年患者，医生在结合病史合理安排治疗方案情况下，先后采用放疗，手术，化疗+抗血管生成药物治疗后，患者病情逐步得到控制，癌胚抗原（CEA）从869 ng/mL降到54.86 ng/mL，OS达37月余。
病例基本情况
一般资料：患者男性，71岁。
主诉：2019年3月出现排便次数增多，伴大便带血。
现病史：CEA 869 ng/mL；CT提示：乙状结肠恶性肿块侵犯膀胱，未见肝、肺转移征象；肠镜：距肛门口18 cm乙状结肠见不规则隆起，管腔狭窄，内镜无法继续进入；超声提示：局灶见管壁五层结构消失，呈低回声改变，局部突破外膜；肠镜病理结果为腺癌。MR提示：直肠上中段转移性肿瘤（MT），累及环周切缘，直肠系膜、双腹股沟小淋巴结。前列腺外周带结节。
入院诊断：CRC（cT4bNxM0）
诊疗经过
术前放疗：
2019年06月17至2019年07月19日, 靶区剂量：95％PTV45 ＝ 4500.3cGy/25fx，95％PTV50 = 5018.6cGy/25fx，同步卡培他滨片1250 mg bid D1-14口服化疗。
手术治疗：
2019年9月10日行乙状结肠造瘘术。
术中探查提示盆腔及腹腔黏连，乙状结肠系膜孪缩、肠系膜下动脉根部淋巴结明显肿大，腹膜返折可触及约8 cm×5 cm肿块，质地硬，与盆腔、膀胱侵润固定，腹水200 mL，近端结肠增厚扩张；KRAS、NRAS、BRAF 未见突变，微卫星稳定（ MSS）型；术后CT提示，乙状结肠姑息造瘘术后，乙状结肠下段及直肠癌，侵及周围组织。盆腔多发小淋巴结。右侧少量胸腔积液。
术后治疗：
2019-10-11至2020-02-20，西妥昔单抗+CapeOx方案治疗6疗程。期间于2019年11月26日复查CT：乙状结肠造瘘术后，乙状结肠下段-直肠癌，较前（2019.10.11）相仿。盆腔多发小淋巴结。
不良事件：
一线治疗期间反复出现白细胞、血小板计数减少。奥沙利铂连续3次减量，骨髓抑制仍不能缓解。
图1 白细胞计数
图2 血小板计数
二线治疗
2020年3月20日起更换西妥昔单抗+XELIRI方案治疗。治疗后患者发生以下不良反应：骨髓抑制：白细胞（WBC）减少1.03×109/L，中性粒细胞（NE）减少0.68×109/L，血小板（PLT）减少15×109/L；肺部感染、腹泻、消化道出血、贫血。给予积极对症支持治疗。后患者肺部感染加重，呼吸衰竭，转至重症监护室（ICU），继续予以抗感染治疗，并行气管插管，辅助通气。患者病情好转出院，出院后未再行抗肿瘤治疗。
图3 胸部CT（2020-03-30）
2020年9月12日复查CT提示，乙状结肠癌姑息造瘘术后，乙状结肠下段—直肠壁增厚，较前（2020-04-20）相仿。两侧慢支伴右肺感染，较前有吸收。两肺上叶肺大泡。两肺多发纤维灶。右肺上叶后段微小结节，增殖灶可能，建议随访。心影增大，主动脉管壁钙化。右侧胸腔积液。盆腔多发小淋巴结，双侧腹股沟稍大淋巴结。疾病发生进展。
三线治疗
2020年9月16日-截止收稿，瑞戈非尼120 mg，qd，d1-21，q4w。下图（图4）为患者治疗期间CEA变化：
图4 2018年5月-2020年11月CEA变化
经三线治疗后，患者耐受良好，总OS超过37个月，三线治疗的OS超过22个月，同时毒副反应轻微，生活质量较高。
病例亮点
此例病例为直乙交界肠癌（cT4bNxM0）高龄且体弱患者，直肠肿瘤侵犯比较深（T4b），一般需行术前新辅助放化疗，以缩小肿块或淋巴结，争取根治性切除。该患者术前放化疗后，手术探查发现肿瘤局部侵犯至膀胱、盆腔，结合患者疾病情况行“乙状结肠造瘘术”，术后采用西妥昔单抗+CapeOx方案一线姑息治疗，进展后，二线予以西妥昔单抗+XELIRI方案治疗。疾病再次发生进展后，选用瑞戈非尼120 mg进行三线治疗，病情维持较长时间的稳定，患者表现出良好的生存获益，三线OS超过22个月。
目前，治疗结直肠癌的方案是以手术切除为首选的综合治疗方案[1]，术后辅助化疗的方案也已较为成熟，可以较好的延长患者OS。CapeOx方案是结直肠癌患者最常用的化疗方案之一，也是美国国立综合癌症网络（NCCN）中建议的标准一线化疗方案。该方案由卡培他滨、奥沙利铂两种药物组成。
然而，由于患者体质较弱，且年龄偏大，经一、二线方案治疗后，患者出现了无法耐受的毒副反应，治疗被迫中断。疾病发生进展后进入三线治疗。基于患者的情况，临床在选择药物方面，需要满足低毒性、高安全性需求，同时疗效需要得到保障。
瑞戈非尼是各大指南推荐的CRC三线治疗标准方案。CORRELATE[2]研究是体现了瑞戈非尼在真实世界中治疗转移性结直肠癌（mCRC）的疗效，这是一项在亚洲、欧洲和拉丁美洲的13个国家、126个研究中心进行的前瞻性、观察性研究，结果表明，中位总生存期（mOS）数值较整体人群更长，OS达11.64个月（台湾亚组）。与此同时，一项多中心、Ⅱ期单臂研究显示，瑞戈非尼在70岁～80岁人群中生存获益优于>80岁人群[3]。安全性上，PMS研究也证实了瑞戈非尼在临床上的安全性和耐受性良好，不良事件一般在治疗早期发生，且发生率随时间呈下降趋势[4]。临床中应用瑞戈非尼的起始剂量一般可以设定为80 mg或120 mg，周爱萍教授[5]牵头进行的真实世界研究结果显示120 mg剂量组的总生存期（OS）获益最佳，达到14-16.7个月。多项研究证实：瑞戈非尼120 mg起始剂量可兼顾疗效和安全性[6-12]。本案例中，患者在应用瑞戈非尼120 mg进行三线治疗后，病情稳定，PFS达17.6个月。
总的来说，许多老年结直肠癌患者的治疗具有挑战性，本病例每一线治疗方案调整灵活，临床也见证了方案选择的正确性，具有一定的现实参考意义。
病例作者
耿一婷
博士 副主任医师 苏州大学讲师 硕士生导师
常州市第一人民医院肿瘤科教育培训秘书
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会青年工作委员会委员
常州市医学会肿瘤学分会青年委员会委员兼秘书
常州市卫生健康青苗人才培养工程培养对象
从事消化道肿瘤的临床诊疗、基础研究和转化研究，尤其擅长结直肠癌的诊断和综合治疗，参与抗肿瘤药物临床试验30余项。
主持国家自然科学基金青年基金项目、江苏省自然科学基金青年基金项目、常州市科技局应用基础研究项目、常州市青年科技人才托举工程项目、常州市卫生计生委青年人才科技项目等多项课题。以第一作者发表论文20篇，获得江苏省医学新技术引进奖一等奖1项，参与编写专著3部。
参考文献
1、《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2021年版）》.
2、Yeh KH, et al. J Formos Med Assoc. 2021:S0929-6646(20)30615-X.
3、Thomas Aparicio,et al. Single-arm phase II trial to evaluate efficacy and tolerance of regorafenib monotherapy in patients over 70 with previously treated metastatic colorectal adenocarcinoma FFCD 1404–REGOLD[J]. Journal of Geriatric Oncology,2020,11.S1879-4068(19)30500-4.
4、Yamaguchi Kensei,et al. Large-Scale, Prospective Observational Study of Regorafenib in Japanese Patients with Metastatic Colorectal Cancer in a Real-World Clinical Setting.[J]. The oncologist,2019,24(7):e450-e457.
5、周爱萍,等.瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌患者真实世界数据分析[J].中华医学杂志,2020,100(26):2018-2022.
6、Tanios S Bekaii-Saab,et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology,2019,20(8):1070-1082.
7、Michel Ducreux,et al. Safety and effectiveness of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer in routine clinical practice in the prospective, observational CORRELATE study[J]. European Journal of Cancer,2019,123(C):146-154.
8、Argilés G, et al.2019 WCGIC Abstract O-026.
9、Grothey A, et al. 2019; EMSO Abstract 658P.
10、ASCO GI. 2018; abstract 821.
11、Xie Ganfeng,et al. Meta-Analysis of Regorafenib-Associated Adverse Events and Their Management in Colorectal and Gastrointestinal Stromal Cancers.[J]. Advances in therapy,2019,36(8):1986-1998.
12、Mikhail F, et al. 2020; ASCO-GI Abstract 131.
